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透明质酸钠和醋酸强的松龙对兔颞下颌关节软骨急性损伤治疗效果的研究

发表时间: 2020-02-08 08:26:23

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透明质酸钠和醋酸强的松龙对兔颞下颌关节
软骨急性损伤治疗效果的研究
 
[摘要]  目的 比较局部应用透明质酸钠和醋酸强的松龙对兔颞下颌关节软骨损伤后的治疗效果。方法 选用成年健康新西兰大白兔27只,雌雄不分,随机分成4组。第1组:兔颞下颌关节髁突软骨全层损伤后局部应用醋酸强的松龙(12.5mg),10只;第2 组:兔颞下颌关节髁突软骨全层损伤后局部应用透明质酸钠(5mg),10只;第3 组:兔颞下颌关节髁突软骨全层损伤手术对照组:5只;第4组:正常对照组,2只。分别于术后1周、2周、4周、8周、12周处死实验动物,对髁突软骨及其修复组织进行大体形态学及组织学检查。结果 第1、2组实验动物的髁突软骨损伤区为纤维结蹄组织增生,术后12周时,损伤区充满致密的纤维结蹄组织,胶原纤维排列有序,与关节面平行。修复组织的质量类似,但第2组髁突软骨的退行性改变较第1组明显减轻。结论 醋酸强的松龙和透明质酸钠都能促进髁突软骨损伤后的修复,在预防颞下颌关节软骨的退行性改变方面,透明质酸钠优于醋酸强的松龙。
[关键词] 颞下颌关节;关节软骨;髁状突;醋酸强的松龙;透明质酸
[中图分类号]:       [文献标示码]:        [文章编号]:
The Effect of Sodium Hyaluronate and Prednisolone on the Trauma Treating  of  Articular Cartilage of the Rabbits'Temporomandibular Joints LIU Ailiang Department of Oral & Maxillofacial Surgery,The Hospital of Guangrao County,Guangrao 257300,China
[ABSTRACTObjective To compare the effect of sodium hyaluronate and prednisolone on the trauma treating of  articular cartilage of the rabbits'temporomandibular joints. Methods Twenty-seven adult rabbits were divided into sodium hyaluronate-treated group (10 rabbits) and prednisolone-treated group (10 rabbits) and postoperative-group(5 rabbit) and normal-group (2 rabbits) randomly.A full-thickness defect without penetrating the subchondral compact bone was made in the condyle of the rabbits , sodium hyaluronate (5mg) and prednisolone (12.5mg) were applied locally.Every rabbit was killed after postoperative 1 week,2 weeks,4 weeks,8 weeks or 12 weeks correspondingly.The reparative tissue and condylar cartilage were observed general morphological and histological. Results In the area of the defect of the condylar cartilage was filled with compact fibrous tissue at the end of 12 weeks. The collagenous fibres arranged orderliness and paralleled with the joint surface.The reparative tissue of sodium hyaluronate-treated group and prednisolone-treated group was similar.But in the sodium hyaluronate-treated group,the condylar cartilages were destroyed more slightly than the prednisolone-treated group. Concusions Sodium hyaluronate and prednisolone are able to repair the defect of the TMJ'condylar cartilage. Sodium hyaluronate can reduce the destruction of TMJ'condylar cartilage on rabbits than prednisolone obviously.
[KEY WORDS] temporomandibular joint(TMJ);articular  cartilage ;condyle; prednisolone;hyaluronic acid
  颞下颌关节(temporomandibular joint,TMJ)软骨损伤主要是指髁状突和关节结节功能面的软骨损伤。若在损伤后治疗不当或治疗不及时,极易形成不可扼制的逐步恶化,导致颞下颌关节骨关节病(temporomandibular joint osteoarthritis, TMJOA)的发生[1]。本实验拟在以开放性手术造成兔TMJ软骨缺损后,损伤区立即滴注透明质酸钠或醋酸强的松龙,观察二者对兔TMJ软骨损伤后的修复效果,并与自然修复过程进行对比,评价两种治疗方法存在的差异,寻找预防TMJOA发生的最佳措施,作为临床应用的基础和指导。
1  材料和方法
1.1  实验动物及分组
  选用成年健康纯种新西兰大白兔27只(青岛市药物检验所动物中心提供),兔龄4~5个月,雌雄不分,体重2~2.5kg,随机分成4组。第1组:兔TMJ软骨损伤局部应用醋酸强的松龙,10只。第2组:兔TMJ软骨损伤局部应用透明质酸钠,10只。第3组:兔TMJ软骨损伤手术对照,5只。第4组:正常对照组,2只。
1.2  实验用药物 
(1)醋酸强的松龙注射液:规格125mg(5ml),浙江仙居制药厂生产。(2)透明质酸钠注射液:正式品名为玻璃酸钠注射液,分子量为250万,规格为20mg(2ml),山东正大福瑞达制药有限公司生产。
1.3  手术方法 
参照姚向前法[2]。第1组,用无菌注射器抽取醋酸强的松龙0.5ml(12.5mg),滴注于髁突软骨损伤区域。第2组,抽取透明质酸钠0.5ml(5mg),滴注于髁突软骨损伤区域。第3组髁突软骨损伤部位不滴注任何药物,作为手术对照。
1.4  取验动物。每4取材及标本处理 
分别于术后1、2、4、8、12周处死实验动物。每次同时处死第1、2组实验动物2只,第3组实验动物1只。第4组实验动物,于术后1周和其它组实验动物同时处死。解剖分离实验侧髁突,观察髁突的大体形态、表面光滑程度以及是否有骨赘形成和盘突粘连等。然后固定于10%中性甲醛溶液1周后,混合脱钙液脱钙3天,常规脱水、石蜡包埋。镜下定位缺损区,于缺损中央区行4μm厚矢状连续切片5张,HE染色,观察各组软骨缺损区的修复情况以及邻近关节软骨的组织学变化。所有实验动物均成活,创口无感染,生长状况良好。
2  结果
2.1  大体形态学观察 
各组髁突关节面均呈梨形,前大后小。在整个观察期间,所有实验侧标本均无骨赘形成和盘-突粘连。术后12周,损伤对照组软骨缺损区清晰可见。应用醋酸强的松龙组,缺损区与周围软骨基本平齐。应用透明质酸钠组,缺损区与周围软骨平齐,无凹陷。
2.2  组织学观察
(1)正常对照组:兔髁突软骨从浅至深分为4层:①纤维组织层:是髁突的表面覆盖层,纤维排列整齐,其中的胶原纤维与关节表面平行排列。②增殖层:位于纤维层的下方,由密集排列的、体积较小的数列未分化的间充质细胞构成。③肥大层:在增殖层下方,细胞体积逐渐变大,呈圆形和卵圆形,为成熟软骨细胞层,细胞排列呈有序的柱状。④钙化层:肥大层下方软骨细胞逐渐移行钙化为含软骨细胞的骨小梁部分。(图1)
(2)损伤对照组:从术后1周到术后12周,损伤区的骨皮质逐渐吸收,骨细胞消失,骨陷窝空虚,骨小梁致密钙化,骨髓腔消失。软骨的缺损未能修复,仅填充有部分纤维组织,并且在整个观察期间未见修复组织内有软骨细胞分化现象,邻近的关节软骨出现明显的退行性改变,表现为纤维组织层变薄、断裂、甚至消失,软骨组织内出现明显的纵裂和横裂。
(3)醋酸强的松龙组:术后1、2周时的所有实验侧髁突软骨的组织学形态与正常对照组基本相同,4周时眦邻处的关节软骨出现层次紊乱、簇状软骨细胞增生等轻微退行性改变。至12周时,损伤区充满致密的纤维结蹄组织,可见大量的梭形纤维细胞和软骨样细胞,未见成熟的软骨细胞。邻近的软骨表面纤维层薄,出现裂隙甚至剥脱。(图2)
(4)透明质酸钠组:术后1~4周时的所有实验侧髁突软骨的组织学形态与正常对照组基本相同,8周时相邻的软骨层次紊乱、出现软骨细胞的增生分化等轻微退行性改变。至12周时,损伤区充满致密的纤维结蹄组织,修复组织内未见成熟的软骨细胞,为大量的纤维细胞和软骨样细胞。邻近的软骨纤维层变薄,增殖层肥大层变厚,有簇状软骨细胞。(图3)
3  讨论
3.1  TMJ软骨损伤与TMJOA
TMJ软骨损伤一般源于TMJ的间接性损伤[3],例如:颌面部外伤、牙合  创伤、机体的代谢因素、免疫因素、心理因素以及伴随TMJ疾病的发展所出现的损伤等,其中以髁突软骨的损伤、破坏最为明显和典型。TMJOA是一种始发于关节软骨的非炎性、慢性退行性疾病,是以滑膜关节软骨组织面的破坏与耗损为主要特征,并伴发软骨下骨组织改建和滑膜相应改变的关节疾病。其最早的改变发生于关节软骨的覆盖。目前的研究资料表明[4],蛋白酶参与的细胞外基质的降解是TMJOA发病机制中的一个重要环节。在正常情况下,基质金属蛋白酶与其特异性的抑制物之间处于动态平衡中,当关节软骨损伤后,这种平衡被破坏,从而使未被抑制的基质金属蛋白酶活性增加,使得关节内细胞基质中的胶原和蛋白多糖溶解,造成关节软骨基质的崩解,同时过多的基质金属蛋白酶还破坏关节内其它结构中的胶原,从而加重TMJOA的发展。因此,TMJ软骨损伤若治疗不当或不及时,其发展的结局就是TMJOA。
3.2  醋酸强的松龙和透明质酸钠在TMJ软骨损伤中的作用
醋酸强的松龙(prednisolone)作为糖皮质激素的一种,能中和关节软骨损伤后软骨细胞合成并释放的IL-1[5],并抑制基质金属蛋白水解酶的活性,从而防止了关节软骨的进一步破坏,还可减轻关节局部的水肿和渗出,通过稳定细胞膜和溶酶体的作用来抑制局部炎症反应,抑制纤维母细胞的合成。研究发现[6],在损伤早期,用适量的醋酸强的松龙进行关节腔注射,虽不能完全防止关节表面结构的损害,但确实能减轻其结构破坏的程度,有利于髁突软骨损伤后的组织修复,预防发生退行性关节病。
   透明质酸(hyaluronic acid,HA)以其钠盐形式存在于关节滑液中,对关节组织具有独特的药理作用,可保护受损的软骨细胞,有效减轻关节软骨的退变、促进滑膜合成HA的功能[7]。此外,HA还具有抑制出血和纤维蛋白沉着、刺激巨噬细胞的吞噬功能,抑制间质细胞生长和分化、抑制成纤维细胞的运动和活性等作用,这在TMJ软骨损伤的治疗中有十分重要的作用。动物实验还发现,在关节软骨损伤后,关节腔内注射透明质酸钠后,透明质酸钠能在关节软骨面形成一层粘弹性的保护膜,并见膜下受损的软骨逐渐修复。Rydell等[8]临床观察还发现,在治疗过程中,当外源性HA消失后,关节自有的滑液中HA的浓度增加,粘性指数升高。这说明注射外源性HA不仅具有暂时性补充和提高关节组织的粘弹性作用,还因其改善了软骨细胞的周围环境,从而使HA的合成功能恢复正常并能维持较长一段时间。
实验发现,醋酸强的松龙组与透明质酸钠组相比,邻近关节软骨的退行性改变从第4周开始出现,至12周时退行性改变明显高于透明质酸钠组。从修复组织的结构来看,两组均为纤维结蹄组织修复,表层的纤维组织致密,形成的纤维方向与关节面平行,修复组织内为大量的纤维细胞和软骨样细胞,未见成熟的软骨细胞,修复组织未能完成软骨组织修复。但是与未用药组相比,其修复组织的质量明显优于未用药组,邻近软骨的退变程度明显减轻。
  由此可见,在关节软骨损伤早期,及时注射醋酸强的松龙或HA对预防关节软骨的退行性改变和促进受损软骨的修复都有积极的作用,能暂时缓解疾病的病理进程。由于HA无抗原性,无毒副作用,广泛存在于生物体内,无种族特异性,是一种无毒安全的生物材料。因此,关节腔内注射HA是安全的治疗措施,它不会对关节软骨造成损害,并能促进其修复,可以反复多次注射,对TMJ软骨损伤具有积极的治疗作用。  
4  结论
  本实验的结果表明,在兔TMJ髁突软骨全层损伤后,早期使用一定量的醋酸强的松龙或透明质酸钠,均能促进关节软骨缺损的修复,修复组织可完全覆盖关节软骨缺损区,并可明显减轻周围关节软骨退变的程度,但不能形成软骨组织修复。在延缓关节软骨退变、防止TMJ软骨损伤向TMJOA转化方面,透明质酸钠优于醋酸强的松龙。
 
参考文献
1        De Bent LGM,Dijkgranf LC,Stegenga B.Epidemiology and natural progression of articular temporomandibular joint[J].Oral Surg,1997,83(1):72~76
2        姚向前,马绪臣,张震康,等.醋酸泼尼松龙对髁突软骨急性损伤后修复的影响[J].中华口腔医学杂志,2000,35(4):277~279
3        Zhang A, Obeid G. A comparative study of the treatment of unilateral fractured and dislocated mandibular condylar in dle rabbit[J]. J Oral Malillofac Surg, 1991,49: 118l~l190
4        Smith CN,Yu LP,Nrandt KD,et al.Oral adiministration of doxycycline reduces collagenase and gelatinase activities in extracs of human osteoatthritic cartilage[J].J Rheumatology,1998,25(3):532
5        Dibattista JA,Martel-Pelletier J,Antakly T,et al.Reduced expression of glucocorticoid recepor levels in human osteoarthritic chondrocytes.Role in the suppression of metalloproteinase synthesis[J].J Clin Endocrinol Metab,1993,76:1128~1134
6        胡开进,周树夏,程晓兵.局部激素注射治疗间接性颞颌关节损伤的疗效评价[J].口腔颌面外科杂志,2001,11(3):189~191
7        Peyron JG,Hordon LD,Bird HA,et al.Intraarticular hyaluronate injections in the treatment of osteoarthritis:state of the art review[J].J Rheumatol,1993,39(1):10~15
8        Rydell N,Balazs E A.Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of osteoarthritis and on granulation tissue formation[J].Clin Orthop,1971,80(1):20~26


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